來源：寶創(chuàng)日期：2023-07-06(339)
近日，據(jù)外媒報(bào)道，雷神扮演者克里斯·海姆斯沃斯因發(fā)現(xiàn)自身基因問題，患阿茲海默癥的可能性比常人高，因此決定暫時(shí)影歇，多花時(shí)間陪伴家人。
原來是因?yàn)樗阡浿菩聞 犊死锼埂ずＤ匪刮炙梗禾魬?zhàn)極限》時(shí)查出自己的APOE基因?yàn)棣?/ε4 ，患阿爾茲海默癥的可能性將是常人的8-10倍。
劇組人員曾詢問海姆斯沃斯是否要把患病的信息刪掉，但他卻認(rèn)為這是好事，可以讓大家更好的關(guān)注自身健康，提前了解自己的患病情況并積極應(yīng)對。
那APOE基因到底是何方神圣？小小基因是通過什么機(jī)制影響阿爾茲海默癥的呢？
APOE與阿爾茨海默癥
阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)發(fā)病與ApoE基因多態(tài)性有關(guān)[1-3]，大約60%～80%的AD患者有至少一個(gè)APOEε4等位基因. 國內(nèi)外研究顯示APOEε4是AD發(fā)病的高危因素，ε4等位基因以劑量依賴的方式增加AD的風(fēng)險(xiǎn)，攜帶1個(gè)APOEε4等位基因使風(fēng)險(xiǎn)增加3～4倍，而擁有2個(gè)APOEε4等位基因的人的風(fēng)險(xiǎn)提高8～12倍。發(fā)病年齡也隨ε4等位基因數(shù)目的增加而降低，與非ε4攜帶者相比，ε4攜帶者發(fā)病年齡平均降低了約12歲。
APOEε4基因究竟如何促進(jìn)阿爾茲海默癥疾病進(jìn)展尚不清楚，但目前多數(shù)研究顯示，APOEε4基因通過促使β淀粉樣蛋白沉積增加、tau蛋白過度磷酸化和聚集影響阿爾茲海默癥的進(jìn)程。因此，闡明APOEε4相關(guān)發(fā)病機(jī)制的分子和細(xì)胞途徑便有可能幫助大部分AD患者開發(fā)靶向療法的機(jī)會。
近日，《Nature》和《Science》子刊均發(fā)表了APOEε4基因在影響阿爾茲海默癥方面機(jī)制的研究。
《APOEε4通過使少突膠質(zhì)細(xì)胞中的膽固醇失調(diào)損害髓鞘形成》
2022年11月，Blanchar等人[4]在nature期刊上發(fā)表了《APOEε4通過使少突膠質(zhì)細(xì)胞中的膽固醇失調(diào)損害髓鞘形成》的文章。此研究在APOEε4、膽固醇生成和轉(zhuǎn)運(yùn)、髓鞘形成和記憶之間建立了功能聯(lián)系，為阿爾茨海默癥提供了治療機(jī)會。
1.APOEε4影響大腦中的脂質(zhì)通路
作者把APOEε3/4、APOEε4/4和APOEε3/3的通路活性進(jìn)行評分比較，發(fā)現(xiàn)APOEε4基因型影響193個(gè)通路(腦表達(dá)和APOE相關(guān)的通路）中的22個(gè),其中相關(guān)通路就包括淀粉樣蛋白β和蛋白質(zhì)加工通路，脂質(zhì)代謝通路和突觸相關(guān)過程。
2.APOEε4影響少突膠質(zhì)細(xì)胞中膽固醇的合成，儲存和運(yùn)輸，進(jìn)而使髓鞘形成減少
作者發(fā)現(xiàn)攜帶APOEε4的少突膠質(zhì)細(xì)胞中的膽固醇積累比攜帶APOEε3的少突膠質(zhì)細(xì)胞更多（圖1）。膽固醇的積聚引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER)應(yīng)激，并導(dǎo)致應(yīng)激激活的轉(zhuǎn)錄因子（ATF6）移動到細(xì)胞核，MBP水平降低（尚不清楚是否與ATF6轉(zhuǎn)移有關(guān)），在這些因素共同作用下，髓磷脂合成減少。綜上，APOEε4通過少突膠質(zhì)細(xì)胞影響髓鞘形成對AD發(fā)病進(jìn)行干預(yù)。
圖1 APOE基因變異對髓磷脂合成的影響[5]
3.環(huán)糊精幫助膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn),增加髓磷脂,進(jìn)而改善APOEε4小鼠的認(rèn)知能力
作者使用抑制膽固醇生物合成的小分子或促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物（環(huán)糊精）對APOEε4小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，環(huán)糊精無論是在體外還是在體內(nèi)，均能減少膽固醇的積累，增加髓磷脂堿性蛋白（MBP）的生成和增強(qiáng)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而增加APOEε4小鼠的髓鞘形成。而為進(jìn)一步研究表明環(huán)糊精導(dǎo)致的髓鞘增加可有效的提升APOEε4小鼠學(xué)習(xí)和記憶的能力。
總之，此研究建立了APOEε4基因、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、少突膠質(zhì)細(xì)胞定位、髓磷脂損傷和認(rèn)知能力之間的聯(lián)系。這一發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默癥提供了治療和診斷的研究方向。
《APOEε4基因型、淀粉樣蛋白β和性別的相互作用預(yù)測APOE mRNA高表達(dá)區(qū)域的tau蛋白》
同樣是在今年11月，Dincer等[6]《Science》子期刊上發(fā)表了《APOEε4基因型、淀粉樣蛋白β和性別的相互作用預(yù)測 APOE mRNA高表達(dá)區(qū)域的tau蛋白》的研究。作者通過比較APOEε4攜帶者和非攜帶者的影像學(xué)、tau蛋白和APOE mRNA數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在相同程度的Aβ負(fù)荷條件下，與非攜帶者相比，APOEε4攜帶者的顳區(qū)tau PET（正電子發(fā)射斷層掃描）水平升高，即APOEε4會導(dǎo)致患者大腦內(nèi)出現(xiàn)更多tau蛋白纏結(jié)（如圖2所示）。
圖2 tau PET相對于 Aβ匯總測量值和APOE ε4攜帶狀態(tài)的關(guān)系比較。
注：顏色表示臨床癡呆評分（CDR），黃色代表較高的CDR值，紅色代表較低的CDR值。三角形和虛線表示APOE ε4攜帶的擬合關(guān)系，圓形和實(shí)線表示APOE ε4非攜帶的擬合關(guān)系。
且APOE mRNA高表達(dá)的腦區(qū)，tau蛋白聚集增多，且此腦區(qū)與組織受損的區(qū)域高度重合（圖3）。
圖3 APOEε4攜帶狀態(tài)與APOE mRNA基因表達(dá)的空間關(guān)系
由之前的研究所知，APOEε4會產(chǎn)生更多的Aβ。而本研究顯示在同樣數(shù)量Aβ情況下，APOEε4也會導(dǎo)致患者大腦內(nèi)出現(xiàn)更多tau蛋白纏結(jié)，使大腦萎縮程度加劇。雙重打擊下，疾病會愈加嚴(yán)重影響大腦多個(gè)腦區(qū)。
APOEε4基因?qū)Π柶澓ＤY發(fā)病的作用機(jī)制還在不斷的探索中，而可以肯定的是，APOE基因是阿爾茲海默癥的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)基因。眾多指南推薦進(jìn)行APOE基因型檢測，對APOEε4危險(xiǎn)基因攜帶者進(jìn)行及早的疾病干預(yù)以降低患病風(fēng)險(xiǎn)。
≥40歲以上中老年人群
有明確癡呆家族史的人群
新伴心血管病、2型糖尿病等疾病人群
高血壓、高血脂人群
BMI≥24的高危人群
（BMI=體重kg/身高的平方m2，成人標(biāo)準(zhǔn)值18.5-23）
寶創(chuàng)生物APOE基因分型檢測產(chǎn)品
[1] 董靜璇,邱齡.載脂蛋白E基因研究進(jìn)展[J]. 臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志,2017,4:6728-6729.
[2] MICHAL E B，NAPOLIONI V，GREICIUS M D.A quarter cen- tury of APOE and alzheimer′s disease:progres to date and the path forward[J].Neuron，2019，101(5):820-838.
[3] 付莎，袁忠明. 阿爾茨海默病與載脂蛋白E的聯(lián)系研究[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2021，2(37)：609-612.
[4] Blanchard JW, et al, Effenberger A, Chen CY, Maner-Smith K, Hajjar I, Ortlund EA, Bula M, Agbas E, Ng A, Jiang X, Kahn M, Blanco-Duque C, Lavoie N, Liu L, Reyes R, Lin YT, Ko T, R'Bibo L, Ralvenius WT, Bennett DA, Cam HP, Kellis M, Tsai LH. APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes. Nature. 2022 Nov;611(7937):769-779. doi: 10.1038/s41586-022-05439-w. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36385529.
[5] Carlstr?m K, Castelo-Branco G. Alzheimer's risk variant APOE4 linked to myelin-assembly malfunction. Nature. 2022 Nov;611(7937):670-671. doi: 10.1038/d41586-022-03371-7. PMID: 36385282.
[6]Dincer A,et al. APOE ε4 genotype, amyloid-β, and sex interact to predict tau in regions of high APOE mRNA expression. Sci Transl Med. 2022 Nov 16;14(671):eabl7646. doi: 10.1126/scitranslmed.abl7646. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36383681.
