世界癌癥日是由國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）于2000年發(fā)起的，活動(dòng)時(shí)間定于每年的2月4日，旨在倡導(dǎo)新的方法促進(jìn)各組織間的合作，加快癌癥研究、預(yù)防及治療等領(lǐng)域的進(jìn)展，為人類造福。

癌癥是全世界首要疾病死亡的主要原因，分子靶向治療憑借其對(duì)惡性腫瘤殺傷的特異性和有效性,在治療領(lǐng)域已經(jīng)取得了很大的成功。這其中作為最常發(fā)生突變的致癌基因：Kras引起了廣泛關(guān)注。

自1982年，Weinberg等實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了Hras，使得RAS成為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤基因( oncogene )，隨后Kras和Nras也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。

然而，近40年來(lái)仍然沒(méi)有有效的Kras抑制劑被批準(zhǔn)，這讓大家普遍認(rèn)為Kras癌蛋白是“不可成藥”靶點(diǎn)，也被稱為“最強(qiáng)癌基因”。2022年以來(lái)，多款國(guó)內(nèi)外KRAS靶向藥臨床數(shù)據(jù)驚艷亮相，引發(fā)業(yè)界關(guān)注。KRAS迅速?gòu)摹安豢沙伤帯卑悬c(diǎn)，有望逆襲成為熱門靶點(diǎn)。

RAS編碼一種小型GTPase膜結(jié)合蛋白，在多種細(xì)胞信號(hào)和功能中扮演“分子開(kāi)關(guān)”的角色，在細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起主要作用。該蛋白對(duì)二磷酸鳥苷（GDP）和三磷酸鳥苷（GTP）具有很強(qiáng)的親和力，與GDP結(jié)合時(shí)為失活狀態(tài)，與GTP結(jié)合時(shí)為激活狀態(tài)。

當(dāng)RAS處于激活狀態(tài)時(shí)，它將激活下游信號(hào)通路，以控制正常細(xì)胞增殖（包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、RAS相關(guān)RAL蛋白、磷脂酶信號(hào)通路。

GTPase膜結(jié)合蛋白扮演“分子開(kāi)關(guān)”

　當(dāng)RAS基因發(fā)生突變時(shí)，Kras將持續(xù)保持與GTP結(jié)合的活化狀態(tài)，并不斷激活下游信號(hào)通路，進(jìn)而引發(fā)不可控的細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖，增加癌細(xì)胞增殖，抑制癌細(xì)胞凋亡，改變癌細(xì)胞代謝和微環(huán)境，逃避免疫反應(yīng)，增強(qiáng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，從而導(dǎo)致腫瘤形成。

RAS家族中的Nras，Hras和Kras突變引起的癌癥占所有人類癌癥的近四分之一，幾乎覆蓋了所有的癌癥類型，使其成為與癌癥相關(guān)的最常見(jiàn)基因突變之一。

 　 其中，Kras是人類癌癥中最常見(jiàn)的突變癌基因（占所有RAS突變的85％）¹，在許多癌癥中已檢測(cè)到Kras突變。Kras突變普遍存在于胰腺癌（95%）、CRC（40%）、NSCLC（25%），并且也存在于甲狀腺癌、卵巢癌、膀胱癌、全身性紅斑狼瘡、乳腺癌、肝癌等。

 　 根據(jù)存在的特定突變，Kras突變以單堿基錯(cuò)義突變?yōu)橹鳎?/span>98%存在于密碼子12（G12），密碼子13（G13）或密碼子61（Q61），最常見(jiàn)的7個(gè)突變熱點(diǎn)為：G12C、G12S、G12R、G12V、G12D、G12A、G13D，這7種突變占到了所有突變的98.5％以上²,其中G12突變最常見(jiàn)³，約占所有Kras突變的44％，其中非小細(xì)胞肺癌腺癌中最常見(jiàn)，占14％，其次是大腸腺癌占3-4%，胰腺癌占2％，全球每年超過(guò)100000人確診為Kras G12C突變。

  　檢測(cè)Kras基因突變,對(duì)判斷這些腫瘤的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后以及了解腫瘤的治療效果具有一定意義。

 　 Kras基因突變檢測(cè)是目前醫(yī)生了解大腸癌患者癌基因狀況最直接、最有效的方法。臨床研究表明，KRAS 基因突變狀態(tài)與非小細(xì)胞肺癌對(duì)吉非替尼、厄羅替尼等靶向治療藥物的原發(fā)性耐藥相關(guān)，直腸癌癥患者中 KRAS 的突變與西妥昔單抗等藥物的耐藥性有關(guān)。

目前在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，Kras基因檢測(cè)已經(jīng)成為結(jié)直腸癌患者內(nèi)科治療前的必備常規(guī)檢查。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果決定是否使用 EGFR 靶向藥物作為臨床治療措施。60%左右結(jié)直腸癌患者的Kras基因都是野生型的，如果都接受了Kras基因突變檢測(cè)，通過(guò)個(gè)體化的綜合治療方案，在化療基礎(chǔ)上加靶向藥物，有效率可以達(dá)到60%左右。所以，越早做Kras基因檢查，患者獲益越大。