來源：寶創(chuàng)日期：2023-07-14(309)
"國際肺癌關(guān)注月"即每年的11月，這是世界肺癌聯(lián)盟在2001年11月發(fā)起的一項全球性倡議，目的是呼吁世界各國重視肺癌的預(yù)防，提高人們對肺癌的防癌、抗癌意識，普及肺癌的規(guī)范化診療知識。
作為全球頭號癌癥殺手，近年來肺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈持續(xù)上升的趨勢。
LUNG CANCER AWARENESS MONTH
2022年2月，中國國家癌癥中心發(fā)布的最新全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中國肺癌的發(fā)病率和死亡率均排第一位。
年齡>40歲且合并以下任一項危險因素者：
吸煙≥400支/年（包括戒煙時間不足15年者）；
被動及環(huán)境吸煙者；
有職業(yè)暴露史；
有肺癌家族史者；
有慢性阻塞性肺疾病或彌漫性肺纖維化病史者。
肺癌是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占85%左右。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移是一個十分復(fù)雜的過程，醫(yī)學(xué)界對癌癥的共識是：基因變異與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，原癌基因的激活即基因變異是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的原因之一。
近十年來，隨著基因及組織學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的進展，針對肺癌的治療方法也在不斷進步。尤其是以抑制EGFR的分子靶向藥物被批準(zhǔn)用于治療基因突變的NSCLC患者中。EGFR持續(xù)成為肺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的熱門靶點。
表皮生長因子受體(EGFR)
表皮生長因子受體(EGFR），其編碼蛋白屬于酪氨酸激酶型受體，介導(dǎo)表皮生長因子（EGF）細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)。該蛋白由高度保守的胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)、胞外配體結(jié)合區(qū)和單鏈跨膜區(qū)組成。當(dāng)配體結(jié)合區(qū)與配體結(jié)合后，表皮生長因子受體可由單體轉(zhuǎn)化為二聚體，使得體內(nèi)的酪氨酸激酶自身磷酸化，進一步激活下游的信號通路，從而最終導(dǎo)致的增殖、遷移和生存。
在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），尤其是腺癌，EGFR基因的突變頻率非常高。根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）的統(tǒng)計，EGFR突變在總肺癌人群中占比高達30.6%，遠超其他癌癥。 在中國肺癌患者中，高達40%左右都有肺癌EGFR突變。其中，不吸煙、女性、腺癌患者中約有60%左右的突變率[1]。
EGFR的基因組包含28個外顯子，其中具有編碼酪氨酸激酶功能的外顯子位于18到24號，超過90%的與肺癌相關(guān)的EGFR突變發(fā)生在外顯子19到21號上。19號外顯子的缺失Del19及21號外顯子的L858R突變是EGFR主要突變形式，占全部突變的84.6%，大部EGFR-TKI的研究都是針對這兩種經(jīng)典突變[2]。
當(dāng)EGFR發(fā)生突變后,異常激活的EGFR蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，C端ATP親和力增強，激活下游信號通路。EGFR突變熱點多靠近ATP結(jié)合位點，進而影響受體的激酶活性，使細(xì)胞處于持續(xù)的活化狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖及抗凋亡。
針對EGFR基因不同突變亞型患者的特征分析有利于指導(dǎo)個體化用藥[3]。基于其誘導(dǎo)癌癥發(fā)生的機制，可以通過對EGFR信號的調(diào)節(jié)來控制腫瘤的惡變及不良預(yù)后，主要有以下幾個策略：
針對EGFR配體的單克隆抗體藥物；
針對EGFR酪氨酸激酶結(jié)合區(qū)的抑制劑；
抑制EGFR返回細(xì)胞膜；
通過反義寡聚核苷酸抑制EGFR的合成。
EGFR基因突變可以分為兩大類，
藥物敏感突變，也就是突變后可以使用某種靶向藥物（如19缺失，L858R突變）；
耐藥突變，即突變后對某種靶向藥物耐藥（如T790M突變）。
目前的研究主要集中在單抗藥物及小分子抑制劑。單克隆抗體主要是靶向EGFR的胞外區(qū)，與EGFR的內(nèi)源性配體競爭性地結(jié)合胞外區(qū)，抑制由配體激活引起的下游信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)。小分子EGFR-TKIs選擇性地靶向胞內(nèi)酪氨酸激酶催化區(qū)，與ATP競爭性地結(jié)合激酶的口袋，從而抑制酪氨酸的磷酸化，中斷激酶催化引起的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
而腫瘤EGFR突變的個體差異性，決定了酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的作用效果。靶向藥物EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）通過與EGFR蛋白結(jié)合，阻斷其下游信號激活。
研究表明，非小細(xì)胞肺癌伴EGFR基因酪氨酸激酶基因編碼區(qū)外顯子19缺失或外顯子18、21突變的患者，靶向藥物的有效率高達80％以上。該基因突變顯著影響蛋白質(zhì)功能[7]；
目前臨床上常用的EGFR-TKIs主要分為三代：
臨床上使用EGFR-TKIs類藥物治療晚期NSCLC效果明顯，但多數(shù)患者在治療后6-13個月后出現(xiàn)耐藥問題，表現(xiàn)為腫瘤進展。第一、二代EGFR-TKIs耐藥機制中最常見的是EGFR基因20號外顯子T790M繼發(fā)突變（40%-55%）。因此，第三代EGFR-TKIs是專門針對T790M突變設(shè)計的藥物。
精準(zhǔn)醫(yī)療，診斷先行
NSCLC患者想從EGFR靶向藥物中獲益，首先需要對EGFR基因突變位點進行全面的篩查。寶創(chuàng)生物EGFR基因突變檢測試劑可以檢測到29種突變，覆蓋18-21外顯子絕大多數(shù)突變位點，可以指導(dǎo)EGFR-TKI類藥物的合理用藥；輔助醫(yī)生制定合適的治療方案；同時可以進行治療過程監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)耐藥突變，避免藥物無效造成病情延誤，減輕患者負(fù)擔(dān)，節(jié)省醫(yī)療資源。
LUNG CANNER AWARENESS MONTH
