來(lái)源：寶創(chuàng)日期：2021-12-06(2259)
宮頸癌（Cervical cancer），是亞洲女性的第二大癌癥殺手，更是致死率最高的癌癥之一。
全球范圍內(nèi)，平均每2分鐘就有一名女性死于子宮頸癌，有一半的宮頸癌病例發(fā)生在亞洲地區(qū)。
2020年中國(guó)宮頸癌新發(fā)病例近11萬(wàn)，死亡病例近6萬(wàn)，分別約占全球發(fā)病和死亡總數(shù)的18.3%和17.6%，我國(guó)宮頸癌患者約占全球的1/5，防控壓力很大。
但宮頸癌也是目前人類所有癌癥中，唯一可以通過(guò)早期預(yù)防的治療消滅的癌癥。
全球范圍的研究結(jié)果顯示，99.7%的宮頸癌與人乳頭瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）感染有關(guān)，而持續(xù)性的高危型HPV感染則是導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌的主要原因[1]。近年來(lái)臨床通常采用HPV DNA檢測(cè)作為宮頸癌初篩的方法，但實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，HPV DNA檢測(cè)臨床假陽(yáng)性率偏高，容易引起患者恐慌，且容易導(dǎo)致過(guò)度診斷[2]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)臨床特異性更高，可以提高篩查效能，使患者受益[3]。
HPV屬于乳頭瘤病毒科，是一種小分子的環(huán)狀雙鏈DNA病毒，基因組長(zhǎng)約8000堿基對(duì)（bp），分為3個(gè)功能區(qū)，即早期轉(zhuǎn)錄區(qū)（E區(qū)）、晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)（L區(qū)）和非轉(zhuǎn)錄區(qū)（長(zhǎng)控制區(qū)，LCR），其中E區(qū)的E6、E7基因編碼兩種致癌蛋白，是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因[4]。
圖1：HPV病毒基因組結(jié)構(gòu)
在高危型HPV初始感染階段，HPV E6/E7基因處于靜默期，不表達(dá)或低表達(dá)HPV E6/E7 mRNA，一般不會(huì)產(chǎn)生癌蛋白，宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，一過(guò)性感染大多處于此階段；當(dāng)高危型HPV進(jìn)入持續(xù)感染階段時(shí)，HPV E6/E7 mRNA高水平表達(dá)，產(chǎn)生癌蛋白，進(jìn)而逐步發(fā)展為癌前病變，直至癌變[5-6]。因此，HPV E6/E7 mRNA是病毒基因活躍狀態(tài)的關(guān)鍵性標(biāo)志物，在HPV的致病過(guò)程中起著關(guān)鍵的樞紐作用，HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)可以更特異的篩查和分流HPV引起的宮頸高危病變而非一過(guò)性感染。
圖2：HPV感染過(guò)程
篩查出HPV DNA陽(yáng)性患者如何進(jìn)行分流很重要。目前細(xì)胞學(xué)已不是目前唯一的首選分流手段。HPV E6/E7mRNA可從癌基因表達(dá)活躍狀態(tài)層面上分流病毒，不亞于細(xì)胞學(xué)分流，大量臨床研究表明mRNA用于分流HPV DNA 陽(yáng)性患者是可靠且受益的[7]。
2015年歐洲宮頸癌篩查指南指出，HPV DNA檢測(cè)HPV病毒基因組是否存在，而HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)與癌癥進(jìn)展相關(guān)基因的表達(dá)，可以有效降低一過(guò)性感染的檢出，及時(shí)發(fā)現(xiàn)宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，因此HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)可以提供更合適的特異性[8]。
2019年美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）宮頸癌篩查指南推薦基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式，對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)人群采用不同的管理策略，并且支持具備更高特異性的產(chǎn)品用于宮頸癌篩查，其中包括HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)方法［9］。
隨著HPV篩查的廣泛普及，HPV E6/E7 mRNA在宮頸癌篩查方面的價(jià)值得到了更多的研究和論證。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)HPV DNA檢測(cè)和HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)的臨床靈敏度和特異性進(jìn)行了對(duì)比研究，研究結(jié)果均發(fā)現(xiàn)HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)與HPV DNA檢測(cè)具有相似的敏感性，但HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)特異性更高［10-11］。
表1：HPV DNA與HPV E6/E7 mRNA臨床篩查靈敏度和特異性對(duì)比
英國(guó)一項(xiàng)研究顯示，如果采用HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)替代HPV DNA檢測(cè)，可以使不必要的陰道鏡檢查減少28009次，不必要的HPV DNA檢測(cè)減少90605次，不必要的細(xì)胞學(xué)檢查減少253477次，篩查費(fèi)用可以節(jié)省1500多萬(wàn)英鎊［12］。
表2：HPV DNA與HPV E6/E7 mRNA臨床篩查價(jià)值對(duì)比
綜上所述，HPV E6/E7 mRNA作為指示病毒基因復(fù)制轉(zhuǎn)錄處于活躍狀態(tài)的分子標(biāo)志物，臨床檢測(cè)特異性更高，可以進(jìn)一步鑒別和篩查有可能發(fā)展為癌癥的宮頸癌前病變，降低由一過(guò)性HPV病毒感染導(dǎo)致的良性病變的檢測(cè)和過(guò)度治療，減輕患者心理壓力，降低患者診療成本，使患者受益。
公司產(chǎn)品采用MPA檢測(cè)技術(shù)，單管內(nèi)檢測(cè)HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68型共14種高危型HPV E6/E7mRNA，是國(guó)內(nèi)首款單管區(qū)分14種HPV E6/E7 mRNA的產(chǎn)品。
具有如下優(yōu)勢(shì)：
1、檢測(cè)靈敏度不高于100拷貝/反應(yīng)。
2、操作便捷，從樣本提取到獲得檢測(cè)報(bào)告時(shí)長(zhǎng)不超過(guò)3小時(shí)。
3、兼容常規(guī)4通道熒光PCR儀
4、軟件智能判讀結(jié)果
5、設(shè)計(jì)了人源性質(zhì)控，且質(zhì)控檢測(cè)基因是RNA，可對(duì)加樣、逆轉(zhuǎn)錄、擴(kuò)增及樣本質(zhì)量進(jìn)行全程監(jiān)控。
1) 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測(cè)及基因分型、試劑技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2015年第93號(hào)通告）.
2) Li Liu,et al.Role of E6/E7 mRNA in discriminating patients with high-risk human papilloma virus-positive associated with cytology-negative and atypical squamous cells of undetermined significance［J］.Biomedical Research . 2017，28（9）：3986-3990.
3) Mockel J,et al. Human Papillomavirus E6/E7 mRNA testing has higher specificity than liquid-based DNA testing in the evaluation of cervical intraepithelial neoplasia. Anal Quant Cytol Histol. 2011 Dec;33(6):311-5.
4) Lie AK, et al. Human papillomavirus E6/E7 mRNA testing as a predictive marker for cervical carcinoma. Expert Rev Mol Diagn. 2008 Jul;8(4):405-15.
5) M Thomas, et al. Human papillomaviruses, cervical cancer and cell polarity [J] .Oncogene (2008) 27, 7018–7030.
6) 胡家昌. 高危型HPV DNA與宿主基因整合及致癌機(jī)理的相關(guān)研究進(jìn)展. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展, 2015, 24(5):384-386.
7) 2015 European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening P62.
8) 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors .
9) J Cuzick, et al. Comparing the performance of six human papillomavirus tests in a screening population[J]. British Journal of Cancer, 2013.
10) Monsonego J , et al. Risk assessment and clinical impact of liquid-based cytology, oncogenic human papillomavirus (HPV) DNA and mRNA testing in primary cervical cancer screening (The FASE Study)[J]. Gynecologic Oncology, 2012, 125(1):175-180.
11) Weston G , Dombrowski C , Harvey M J , et al. Original research: Use of the Aptima mRNA high-risk human papillomavirus (HR-HPV) assay compared to a DNA HR-HPV assay in the English cervical screening programme: a decision tree model based economic evaluation[J]. BMJ Open, 2020, 10(3).
